Pan-(K)RAS赛道竞争白热化:下半场提前开启,谁能笑到最后?

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谁会被淘汰?

在肿瘤靶向治疗领域,KRAS 曾被视为“不可成药”的靶点 , 但随着技术突破, 针对其突变亚型的药物陆续问世。然而, 现有药物主要针对 G12C 单一突变, 临床需求远未满足。近期,Pan-(K)RAS(泛 KRAS) 抑制剂的研发热潮再次将这一赛道推向风口浪尖——多家公司管线取得进展, 竞争格局悄然生变。

两年前,Pan-(K)RAS 赛道尚处探索阶段,如今却已进入加速期。近日,Kestrel 宣布其 Pan-(K)RAS 抑制剂 KST-6051 获 IND 批准, 几乎同时, 正大天晴的 TQB3205 也获批临床, 标志着新一轮竞争拉开序幕。据统计, 全球已有约 20 余款 Pan-(K)RAS 管线进入临床阶段, 未来数量预计还将持续增加。

热潮背后, 是巨大的市场缺口与资本推动:

临床需求迫切: 已获批 KRAS 药物仅针对 G12C 突变, 受众有限且易产生耐药性。
资本叙事强劲: 以 Revolution 为代表的企业凭借 KRAS 故事实现市值飙升, 年初与默沙东的重磅交易传闻更提振了行业信心。

行业观察指出,众多玩家涌入, 意味着 Pan-(K)RAS 竞赛已“提前进入下半场”, 部分分子可能尚未充分验证就已面临淘汰。

目前,Revolution Medicines 是该赛道的领跑者。其核心管线 RMC-6236 是进度最快的 Pan-RAS 抑制剂, 早期临床数据显示, 在二线胰腺癌治疗中, 针对 KRAS G12X 突变患者的 6 个月生存率达 100%, 整体 RAS 突变患者为 97%, 已获 FDA 突破性疗法认定。公司正计划 2026 年开展一线肺癌、胰腺癌的 3 期临床。

然而,Revolution 并非高枕无忧。紧随其后的加科思, 凭借 JAB‐23E73 发起挑战。与 RMC-6236 广谱抑制 KRAS、HRAS、NRAS 不同,JAB‐23E73 选择性抑制 KRAS, 早期数据显示其安全性更优:≥3 级治疗相关不良事件发生率仅为 14.4%(非头对头对比 RMC-6236 为 34%), 皮肤毒性诱发率也大幅降低。不过, 该结果仅为 1 期爬坡数据, 疗效与安全性优势仍需更大样本验证。

随着入局者增多,分子层面的创新日益活跃。早期药物如 RMC-6236 面临的皮肤毒性、胃肠道毒性等问题, 为后续竞争者提供了优化方向。新进分子主要在以下方面寻求突破:

分子胶设计优化: 劲方医药的 GFH276 通过形成三元复合物重塑 RAS 信号, 临床前显示起效剂量更低; 嘉越医药授权的 JYP0015 对 CypA 亲和力更高, 半衰期更长, 自称“同类最佳”。
双重状态抑制 :KST-6051、TQB3205 等均能抑制 KRAS 的活性(GTP 结合) 与非活性 (GDP 结合) 状态, 其中 TQB3205 通过靶向上游调控因子 SOS1 实现广谱抑制。
组合用药与蛋白降解: 百济神州探索与 PD- 1 抗体、西妥昔单抗等联用;Astellas Pharma 则开发了首款靶向 Pan-(K)RAS 的蛋白降解剂 ASP5834, 通过直接降解 KRAS 蛋白实现更彻底信号关闭。

值得注意的是,多数新机制仍处临床早期或前临床阶段 , 所谓“BIC”(同类最佳) 潜力仍需临床试验最终验证。

Pan-(K)RAS 赛道竞争加剧, 反映出几个关键趋势:

研发分化明显:Pan-RAS 抑制剂因专利与技术门槛高, 数量相对有限; 而 Pan-(K)RAS 抑制剂研发节奏更快, 各家公司已在早期阶段形成差异化优势。
安全性成为焦点: 早期临床暴露的毒性问题, 促使后续分子在剂量优化、靶向选择性上投入更多精力。
临床验证是关键: 尽管临床前数据亮眼, 但能否在更大样本中维持疗效与安全性, 将决定分子的最终命运。